5-HT4 R -- TOEKOMST?

SSRI's remmen de heropname van serotonine. Hierdoor neemt de hoeveelheid serotonine in de synapsspleet toe. Een aantal weken later begint deze toename pas effect te hebben op de up- en downregulatie van pré- en postsynaptische receptoren. Als gevolg hiervan hebben antidepressiva pas na weken een klinisch werkzaam effect. Nu worden de eerste proefdierresultaten gemeld naar RS67333, een serotonine (5-HT4) receptor agonist. Een 5-HT receptor agonist doet het aantal actiepotentialen in het serotonerge neuron toenemen. RS 67333 werd vergeleken met een SSRI in een rattenmodel. Het is bekend dat depressieve ratjes, als ze in water terecht komen, langzamer reageren en minder actief beginnen te zwemmen vergeleken met gezonde ratjes ('forced swimming test'). Ze vonden dat RS67333 de depressieve ratjes 50% sneller maakte, terwijl de SSRI ze 23% sneller maakte. Dit effect bleek met name te verklaren door een toegenomen activiteit van de dorsale raphe kernen in de hippocampus. Bovendien bleek er na 3 dagen een toename van de neurogenese in de hippocampus. Dit fenomeen treedt bij SSRI’s pas na minimaal 2 weken op. Mogelijk zal RS67333 een basis gaan vormen voor nieuwe antidepressiva in de toekomst. Vóór het zover is, zal er een nog veel langer traject volgen dan het traject van LY2140023, waarover deze week ook melding werd gemaakt: RS67333 is nu alleen nog in een dierexperimenteel model getest. Enerzijds zijn de onderzoekers positief over hun eerste resultaat: 1. RS67333 had zeer snel een gunstig effect bij de ratjes / 2. er zijn 5-HT4 receptoren gevonden in zowel de hippocampus als in de prefrontale cortex, waardoor ze verwachten dat er effect zal zijn op stemming, maar ook op cognitie, leren, geheugen. Ook hopen ze op minder seksuele bijwerkingen. Ze maken zich er echter zorgen over de 5-HT4 receptoren in het hart en het maag-darmkanaal: in die organen zouden bijwerkingen kunnen optreden. (Lucas et al, Neuron ’07;55:712-25).

7 Sept '07